2022年3月在Science期刊發(fā)表的Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins揭示了銅離子過載會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，細(xì)胞銅穩(wěn)態(tài)失衡，銅離子直接結(jié)合三羧酸循環(huán)酯酰化蛋白，F(xiàn)DX1/LIAS介導(dǎo)的LA pathway（硫辛酸途徑）誘導(dǎo)硫辛酸化修飾的DLAT（丙酮酸脫氫酶復(fù)合物關(guān)鍵組分）發(fā)生寡聚化，從而使三羧酸循環(huán)代謝失常，引發(fā)細(xì)胞蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。該研究表明，銅死亡與三羧酸循環(huán)代謝途徑是有直接聯(lián)系的。

三羧酸循環(huán)是生物體能量代謝的重要核心部分，通過三羧酸循環(huán)中蛋白酶體將葡萄糖、脂肪酸、氨基酸轉(zhuǎn)化為NADH、FADH，通過ETC（電子傳遞鏈）生成ATP。其中酶催化反應(yīng)中存在多種硫辛酰化酶蛋白，Tsvetkov等研究中表明帶硫辛酸基團的蛋白容易與亞銅離子發(fā)生結(jié)合，而哺乳動物中硫辛酰化修飾蛋白主要有四種，DBT（支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合體組分）、GCSH（甘氨酸裂解系統(tǒng)蛋白H）、DLST（α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體組分）、DLAT（丙酮酸脫氫酶復(fù)合體組分），其中DLAT是三羧酸循環(huán)代謝過程中丙酮酸脫氫酶復(fù)合體重要組成部分，丙酮酸脫氫酶將丙酮酸轉(zhuǎn)化生成乙酰輔酶a，乙酰輔酶a則會參與三羧酸循環(huán)。

蛋白翻譯后修飾是蛋白功能調(diào)節(jié)的方式之一，研究發(fā)現(xiàn)硫辛酰化蛋白與銅離子相互作用是銅死亡過程中的核心事件。銅死亡中FDX-1蛋白扮演重要角色，它負(fù)責(zé)銅離子的還原和多種蛋白的脂酰化修飾，脂酰化（Lipoylation）是存在于線粒體中特別擁有的翻譯后修飾，該過程依賴于線粒體中的硫辛酸（Lipoic acid，LA），脂酰化過程中硫辛酸與蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基以共價鍵的方式結(jié)合。三羧酸循環(huán)中存在多種硫辛脂酰化的修飾蛋白, 如丙酮酸脫氫酶（Pyruvate dehydrogenase，PDH）和α-酮戊二酸脫氫酶（α-ketoglutarate dehydrogenase，α-KDH）。這些蛋白酶復(fù)合體的酶活性依賴于酶組分中的蛋白翻譯后修飾。研究表明，F(xiàn)DX1基因缺失的細(xì)胞模型中丙酮酸與α酮戊二酸出現(xiàn)代謝積累，抑制PDH和α-KDH的脂酰化過程，導(dǎo)致丙酮酸或酮戊二酸轉(zhuǎn)化減少，引起葡萄糖代謝發(fā)生障礙 。因此當(dāng)銅離子過載時，銅離子與TCA循環(huán)中的硫辛脂酰化蛋白結(jié)合從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。